Клэр Редфилд попадает в секретную тюрьму на отдалённом острове, а её брат Крис отправляется на её спасение. Это первая игра серии с полностью трёхмерным окружением, что позволило создать более масштабные и детализированные локации. Сюжет является ключевым для всей саги, знакомя с главным антагонистом Альбертом Вескером. Считается многими фанатами истинным продолжением оригинала после второй части.